基礎醫學院朱亮課題組揭示肺癌靶向藥物厄洛替尼耐藥新機制
2019-09-29 瀏覽( 來源:基礎醫學院 
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近日,基礎醫學院藥理學與化學生物學系朱亮教授課題組在診療學知名期刊Theranostics上發表了題為《醛脫氫酶1A1促進活性氧-活性羰基化合物代謝通路誘導肺腺癌產生厄洛替尼耐藥》(Aldehyde dehydrogenase 1A1 confers erlotinib resistance via facilitating the reactive oxygen species–reactive carbonyl species metabolic pathway in lung adenocarcinomas)的研究論文,揭示醛脫氫酶1A1的厄洛替尼耐藥誘導作用和該作用的活性氧(ROS)-活性羰基化合物(RCS)代謝通路調控機制,為干預該通路克服肺癌耐藥提供新的理論和實驗依據。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)厄洛替尼(erlotinib)為治療EGFR藥物敏感性突變非小細胞肺癌(NSCLC)一線分子靶向藥物,但耐藥性嚴重制約其最終療效的發揮。探索耐藥新機制,尋找克服或逆轉耐藥的新策略對靶向藥物的臨床應用具有重要意義。醛脫氫酶(ALDH1)催化細胞內乙醛氧化為乙酸,是區分正常干細胞與腫瘤干細胞(CSC)的重要通用標記物,并與腫瘤耐藥性密切相關。然而,ALDH1為何誘導耐藥,除了用其腫瘤干細胞表型標志特征予以解釋外,其具體分子調控機制尚未闡明。

研究人員發現敲低或抑制ALDH1可以克服肺腺癌對厄洛替尼產生耐藥,而外源性高表達ALDH1則可促進耐藥性產生。非靶向和靶向代謝組學分析顯示ROS和RCS水平在ALDH1依賴的耐藥細胞中明顯降低,同時該途徑代謝關鍵酶SOD2和GPX4呈現上調。敲低和抑制SOD2或GPX4使耐藥細胞恢復對厄洛替尼的敏感性,該作用可被ROS-RCS清除劑所逆轉;相應的,ROS-RCS誘導劑亦可恢復耐藥細胞對厄洛替尼的敏感性。進一步研究發現SOD2和GPX4基因轉錄受ALDH1A1影響,而ROS-RCS代謝則被ALDH1-GPX4-SOD2途徑所調控。

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基礎醫學院2014級碩士研究生雷繪敏為論文第一作者,陳紅專教授和沈瑛副研究員共同參與指導。課題受到國家自然科學基金等項目資助,并得上海市轉化醫學協同創新中心大力支持。




 

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